Сюжет Resident Evil 5 вращается вокруг действий главного героя, который вместе с группой своих товарищей борется с биологической угрозой на всей территории земного шара. В настоящий момент агенты занимаются разработкой биологического оружия, для того чтобы сделка не состоялась, им необходимо найти злоумышленника. Несмотря на то, что смертельный вирус был уничтожен, угроза со временем стала выглядеть по-другому. Победы Криса не должны омрачать его стремления к победе. Он вместе с напарницей старается найти ответ на вопрос о том, кто из людей является источником агрессии. Теперь им придется совместно раскрывать правду - в контексте игровых улучшений, это будет весьма интересно. Анимация, графика и физическая форма персонажей значительно улучшилась. В результате, противники стали менее опасны для самих себя.